Het Prader-Willi syndroom heeft verschillende oorzaken. Alle oorzaken hebben één ding gemeen: een belangrijk stukje erfelijke informatie op chromosoom 15q11-13 komt niet tot uiting. In dit hoofdstuk wordt dieper ingegaan op de genetische oorzaken die leiden tot het Prader-Willi syndroom.

Het menselijk lichaam bestaat uit verschillende soorten weefsels. Al deze weefsels zijn opgebouwd uit cellen, in totaal gaat het om miljarden cellen. Deze cellen zorgen ervoor dat alles goed functioneert. Iedere lichaamscel heeft 46 chromosomen, bestaande uit 23 paar. Eén chromosoom van elk paar is afkomstig van de vader en de andere van de moeder. Van de 46 chromosomen zijn er slechts twee die het geslacht van het kind bepalen, namelijk het laatste paar. Dit worden de geslachtschromosomen genoemd. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, dus XX. Mannen hebben één X-chromosoom en één Y-chromosoom, dus XY.

Figuur 1: Chromosomen

Chromosomen zijn opgebouwd uit DNA. Alle genetische informatie van een mens is opgeslagen in DNA dat zich bevindt op de chromosomen in alle lichaamscellen. Bij het Prader-Willi syndroom gaat er iets mis op chromosoom 15. Een stukje van chromosoom 15 dat van de vader afkomstig is, komt niet goed tot uiting. Er zijn vier mogelijkheden waardoor het stukje niet tot uiting komt. Hieronder worden de vier oorzaken hiervan uitgelegd.

De meest voorkomende oorzaak is dat het belangrijke stukje op chromosoom 15 dat van vader afkomstig is ontbreekt. Dit wordt een ‘paternale deletie’ of simpelweg ‘deletie’ genoemd. Het woord ‘paternaal’ betekent dat het van de vader komt.

Er zijn twee typen deleties te onderscheiden. Als er een groot stuk genetische informatie ontbreekt, wordt dit een type I deletie genoemd. Indien er een klein stuk afwezig is, heet dit een type II deletie Het ontbreken van het stukje genetische informatie op chromosoom 15 ontstaat meestal bij toeval tijdens de vorming van de zaadcellen. De kans dat dit gebeurt is zeer klein. De herhalingskans bij een volgende zwangerschap op een kind met het Prader-Willi syndroom is daardoor ook minimaal. Wereldwijd wordt een deletie in 70% van de gevallen als oorzaak van het Prader-Willi syndroom aangewezen. In België zijn er geen precieze percentages bekend.

Het kan ook zijn dat chromosoom 15 die afkomstig is van de vader in zijn geheel ontbreekt. In plaats daarvan zijn er twee chromosomen 15 van de moeder aanwezig. Dit wordt maternale (moederlijke) Uni Parentele (van één ouder) Disomie (twee chromosomen) of mUPD genoemd.

Tijdens de bevruchting gaan een eicel van de moeder en een zaadcel van de vader samen. In de eicel zitten 23 chromosomen (van elk één exemplaar) en in de zaadcel zitten 23 chromosomen (van elk één exemplaar). Door de samensmelting komen er 46 chromosomen of 23 chromosomenparen. Als er in de eicel per toeval twee chromosomen 15 zitten en in de zaadcel één, dan zijn er na de samensmelting 3 chromosomen 15 in de bevruchte eicel aanwezig. Er wordt gesignaleerd dat er één chromosoom 15 te veel is en één van de drie chromosomen 15 wordt uit de bevruchte eicel verwijderd. Als per toeval het chromosoom 15 dat van de vader afkomstig is wordt verwijderd, blijven er twee identieke exemplaren van de moeder over. De noodzakelijke informatie van de vader ontbreekt. Het ontstaan van een bevruchte eicel met drie chromosomen 15 is uiterst klein. De herhalingskans bij een volgende zwangerschap op een kind met het Prader-Willi syndroom is daardoor ook klein. Wereldwijd komt deze vorm bij 25% van de mensen met het Prader-Willi syndroom voor.

Bij een afleesstoornis wordt chromosoom 15 afkomstig van de vader niet goed afgelezen, wat op hetzelfde neerkomt als dat de informatie ontbreekt. Een afleesstoornis wordt ook wel een imprinting stoornis of imprinting centre defect (ICD) genoemd. Er zijn twee soorten afleesstoornissen: een fout in het afleescentrum (imprinting centre mutation) of een afwezigheid van het afleescentrum (imprinting centre deletion). Een zeer klein percentage van de kinderen met een imprinting stoornis heeft een afwezigheid van het imprinting centre (imprinting centre deletie). Deze imprinting centre deletie is zeer uitzonderlijk ook bij de vader aanwezig (zonder dat vader het Prader-Willi Syndroom heeft). Indien de vader een imprinting centre deletie heeft is er 50% kans dat hij deze doorgeeft aan één van zijn kinderen. Er is dan een herhalingskans bij een volgende zwangerschap op een kind met het Prader-Willi syndroom. Een klinisch geneticus kan onderzoek doen naar dragerschap. Minder dan 5 % van de mensen met het Prader-Willi syndroom heeft deze genetische vorm.

Bij een translocatie is er een verplaatsing opgetreden tussen een deel van chromosoom 15 afkomstig van de vader en een ander chromosoomstukje afkomstig van de vader. Hierdoor komt ook het stukje erfelijke informatie niet tot uiting. Het herhalingsrisico bij een volgende zwangerschap op een kind met het Prader-Willi syndroom is bij deze vorm maximaal 10%. Bij minder dan 5% van de mensen met het Prader-Willi syndroom wordt een translocatie gevonden.

Figuur 2: Genetische afwijkingen Prader-Willi syndroom

De oorzaken die leiden tot het Prader-Willi syndroom komen op verschillende manieren tot uiting. Er worden verschillen in waarneembare kenmerken gezien tussen mensen met een deletie en een mUPD, en zelfs tussen een type I en type II deletie. Een blanke huid en typische gezichtskenmerken (amandelvormige ogen, smal gezicht en een tentvormige mond) worden vaker gezien bij mensen met een deletie. Degenen met een mUPD hebben vaak een uiterlijk dat minder typisch is voor het Prader- Willi syndroom. Ook zijn ze vaak verder in de taalontwikkeling en vertonen minder onaangepast gedrag ten opzichte van degenen met een deletie. Kenmerken van autisme lijken weer meer voor te komen bij mensen met mUPD ten opzichte van mensen met een deletie. Een belangrijk symptoom dat vaker voorkomt bij mensen met mUPD is een psychose. Er is dus een grote variatie aan symptomen binnen het Prader-Willi syndroom. Verder onderzoek is nodig om deze variatie te verklaren.

Tabel 1. Genetische kenmerken

De genetische diagnose Prader-Willi syndroom gebeurt in alle Belgische genetische centra. De test wordt gedaan in een klinisch genetisch laboratorium. Bij vermoeden van het Prader-Willi syndroom wordt bloed afgenomen bij het kind om genetisch onderzoek te verrichten. Allereerst wordt een DNA- methylatietest gedaan. Hiermee kan met 99% zekerheid vastgesteld worden of er sprake is van het Prader-Willi syndroom.

Een DNA-methylatietest is gebaseerd op imprinting, ook wel het inactief maken van de genen op het chromosoom. Imprinting is het proces waardoor een stukje informatie op het chromosoom niet tot uiting komt als het van een specifieke ouder is. Bij een normale ontwikkeling zouden er bepaalde stukjes informatie van de moeder tot uiting komen en bepaalde stukjes van de vader tot uiting komen. Op chromosoom 15q11-13 is de maternale genetische informatie inactief gemaakt door imprinting en de paternale informatie niet. Bij Prader-Willi syndroom ontbreekt de paternale genetische informatie en komen de genen (SNRPN en NDN) niet tot expressie.

Met de DNA-methylatietest kan men zien of er actieve genen aanwezig zijn. Als er geen actieve paternale genen zijn op chromosoom 15q11-13 dan heeft het kind het Prader-Willi Syndroom. Men kan met deze test niet zien hoe het komt dat deze genen inactief zijn. Er kan geen onderscheid gemaakt worden tussen een deletie, mUPD, afleesstoornis of translocatie. Hiervoor zijn andere testen beschikbaar, bijvoorbeeld de MLPA (methylatie specifieke multiplex ligatie PCR), micro-array, karyotypering (voor gebalanceerde chromosoomafwijkingen, markers) en soms sequencing (van het imprintingcentrum). De MLPA is tegenwoordig de meest gebruikte test om de precieze oorzaak van het Prader-Willi syndroom te achterhalen. Met behulp van deze test kan gekeken worden naar de imprinting. Daarnaast wordt getest of er sprake is van een deletie, mUPD, afleesstoornis of translocatie. Ook kan er op grond van de grootte van de deletie twee typen worden onderscheiden, namelijk type I en type II. Voor de MLPAtest is ook bloed van de ouders nodig. Allereerst wordt het bloed van het kind verder nagekeken op de aanwezigheid van een deletie (met behulp van Fluorescentie in Situ Hybridisatie afgekort als FISH). Indien er geen deletie aanwezig is, gaat de klinisch geneticus na of er een uniparentele disomie is. Hiervoor is bloed van de ouders nodig. Heeft het kind noch een deletie noch een uniparentele disomie dan gaat men ervan uit dat het kind een afleesstoornis heeft. Verder DNA-onderzoek is nu nodig: het is belangrijk te weten of het kind een defect in het afleescentrum (imprinting centre defect) ofwel een afwezigheid van het afleescentrum (imprinting centre deletion) heeft. Als het kind een deletie van het imprinting centre heeft en als er nog kinderwens is moet ook vader nagekeken worden. Er is immers een risico dat vader drager is van deze imprinting centre deletie zonder zelf klachten te hebben.

Zeer uitzonderlijk hebben de vaders van kinderen met een deletie een “gonadaal mosaicisme”, dat wil zeggen dat in een deel van de zaadcellen van de vader dezelfde deletie gevonden wordt. Vader zelf heeft geen Prader-Willi syndroom, maar een deel van zijn zaadcellen dragen de deletie. Er is dan een verhoogd risico op een tweede kind met het Prader-Willi Syndroom. In gezinnen met een kind met het Prader-Willi syndroom kan prenataal onderzoek uitgevoerd worden tijdens een volgende zwangerschap. Een klinisch geneticus kan hier meer informatie over geven.